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Biblioteca de la Universidad Complutense de Madrid

Martes, 22 de octubre de 2019

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Un paso más para avanzar en el conocimiento de la enfermedad de Crohn

Eduardo Martínez Naves lleva unos dieciocho años en la Universidad Complutense, donde dirige el grupo de investigación de Inmunobiología Linfocitaria de la Facultad de Medicina.
Hace apenas tres años, diversificó sus líneas de investigación para incluir el análisis de un tipo de linfocitos muy asociados a mucosas, sobre todo al intestino. Para profundiizar en el estudio de ese tipo de linfocitos decidió pasar un año sabático en uno de los mejores laboratorios especializados en inmunología de las mucosas de todo el mundo, ubicado en Boston, en la Universidad de Harvard. Según sus propias palabras, allí trabajó con Richard Blumberg, "uno de los mayores expertos en esta materia".
En Harvard habían desarrollado un modelo animal, un ratón modificado genéticamente, con inflamación intestinal espontánea del intestino delgado. Según Martínez Naves esto "por sí mismo ya es importante, porque en la mayoría de los modelos animales o bien se les induce la inflamación con agentes químicos o tienen la inflamación en el intestino grueso, en el colon".
Las causas de la inflamación del intestino delgado, en enfermedades humanas como la de Crohn, son desconocidas. Hay muchas teorías, diferentes, evidencias sobre que es por la flora intestinal, o porque hay una deregulación de la tolerancia, o porque hay una pérdida de permeabiildad de la barrera intestinal. También hay genes relacionados, así que hay muchas líneas de investigación abiertas.
Estrés de retículo endoplásmico
El grupo de Boston puso el foco en algo novedoso como es el estrés de retículo endoplásmico, que es, de manera muy sencilla, donde las células fabrican las proteínas. Ese retículo a veces se estresa, es decir, que las proteínas no se pliegan bien, y para solucionarlo cuenta con tres respuestas que activan tres factores de trascripción distintos.
En los ratones se vio que cuando se elimina una de esas tres respuestas, desarrollan el estrés de retículo endoplásmico y si además esa respuesta se elimina en el epitelio intestinal los ratones sufren inflamación espontánea. Ese modelo, junto a los ratones modificados, lo exportó Martínez Naves a la Complutense. Reconoce que no se conoce todavía cómo conectar el hecho de que tengan estrés de retículo endoplásmico con la inflamación y eso es lo que investiga en estos momentos.
Autofagia
Entre los datos más relevantes del artículo que acaban de publicar en Nature está una respuesta de la célula que es la autofagia, "que quiere decir literalmente autodigestión, o comerse a sí misma".
Esto se descubrió cuando a unas células de privación de nutrientes en cultivo se les quitó ese medio donde se cultivan. Vieron que muchas de esas células, antes de morirse, entran en autofagia, digiriendo parte de ellas mismas para sobrevivir un poco más. Martínez Naves explica que en el mundo animal esto lo hacen por ejemplo los pulpos que son privados de comida y se comen sus propios tentáculos. En ambos casos, tanto en las células como en los tentáculos, se produce la regeneración si mejoran las condiciones.
Se ha descubierto que la autofagia celular se produce por muchas razones, y una de ellas es cuando tiene algún problema, por ejemplo cuando sufre un estrés de retículo endoplásmico. En ese caso la célula digiere el retículo, lo elimina y hace uno nuevo.
Genes y células de paneth
Al mismo tiempo que se realizaba esa investigación se descubrieron un par de genes de autofagia. Y resultó que aquellas personas que tenían mutaciones en esos genes tenían la enfermedad de Crohn. El trabajo de Nature junta los conceptos de estrés de retículo endoplásmico, la autofagia y la inflamación. Con todo eso se conoce algo más: la célula se estresa, intenta corregirlo con autofagia, pero si esta tiene algún problema, se produce inflamación.
Otro más de los conceptos del artículo de Nature versa sobre uno de los tipos celulares del epitelio intestinal, las células de Paneth, que producen una especie de antibiótico en el intestino para controlar las bacterias intestinales. Las células que más se alteran con el estrés de retículo endoplásmico o con defectos en la autofagia son precisamente esas células de Paneth, que no aguantan y se mueren.
Ahora falta por saber por qué ocurre esto en el modelo animal para transferir el conocimiento a los seres humanos. Para ello Martínez Naves ha solicitado un proyecto al Ministerio de Economía y Competitividad que le permita avanzar en el estudio e incluso, a largo plazo, luchar contra la enfermedad de Crohn.

Otras líneas de trabajo
Ahora mismo el grupo de Eduardo Martínez Naves está involucrado en otros dos proyectos. El primero, en un impasse por falta de personal, es una investigación sobre el papel de los lípidos en la respuesta inmune frente a componentes de alergia. Este trabajo concreto se centra en polen de olivo, en colaboración con el grupo de Mayte Villalba, de la Facultad de Biológicas. En el estudio vieron que los lípidos del polen del olivo activaban las células dendríticas. Estas, a su vez, presentan los lípidos a un tipo de linfocitos denominados NKT, de los que todavía no se conoce muy bien el mecanismo de sus múltiples funciones.
Otra línea de investigación, también dentro de las células dendríticas del sistema inmune, está relacionada con un fármaco derivado de la talidomida que tiene una utilidad muy potente contra el mieloma múltiple, un tumor que afecta a células de la sangre. Hasta que se descubrió esta droga no había un tratamiento bueno, pero con ella se alarga bastante la vida de los pacientes. Los estudios intentan explicar cómo funciona esa droga y dar pistas de otras aplicaciones clínicas que ahora mismo no se contemplan.

 

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