Texto: Jaime Fernández - 27 jul 2022 16:11 CET

La última de las conferencias extraordinarias de la edición 2022 de los Cursos de Verano de la UCM, ha permitido escuchar a Ángela Nieto Toledano, investigadora del Instituto de Neurociencias del CSIC, quien ha hablado de los estudios que se llevan a cabo desde 1994 que relacionan programas fundamentales en el desarrollo embrionario con diferentes enfermedades asociadas con el envejecimiento como el cáncer y la fibrosis.

Ángela Nieto asegura que en Biología hay una pregunta recurrente que es “cómo se origina y organiza un individuo a partir de una única célula”. Desde ese momento se llega a la situación ideal que es la del adulto joven, que es “cuando todo está en su sitio y funciona perfectamente, porque a partir de entonces, por la homeostasis nos vamos degenerando y van apareciendo muchas patologías asociadas con la edad, incluido el envejecimiento”.

Ya desde el siglo XIX se conoce que el desarrollo embrionario se parece en todos los animales, tanto que sólo los expertos podrían identificar la especie a la que pertenece un embrión concreto. Eso, de acuerdo con la conferenciante, no es sólo una curiosidad, sino que “significa que hay una serie de mecanismos generales que utilizan todos los animales para dar lugar a sus formas y funciones”.

Durante ese desarrollo aparece “un tejido espectacular, que es la cresta neural”, que es el origen de muchísimas células de nuestro cuerpo, prácticamente de todas las células del sistema nervioso periférico, casi todas las células pigmentadas, las del esqueleto cráneo facial, los odontoblastos… Las que en principio son unas células estáticas migran y con una especie de “interruptores” expresan genes diferentes en cada una de las células, y eso es lo que se conoce como transición epitelio-mesénquima.

Estos genes, de acuerdo con Nieto, tienen una misión reguladora, en muchos casos de más de 500 genes, pero “no es importante por ser muy espectacular, sino por estar en el centro de muchísimos procesos, como el desarrollo embrionario, la morfogénesis y la homeostasis donde todo funciona relativamente bien”. La transición epitelio-mesénquima también interviene en la curación de heridas y en la regeneración parcial de tejidos, que” a lo largo de la evolución se ha ido perdiendo, pero que se mantiene en el hígado, por ejemplo, y sirve para entender mejor cómo diseñar estrategias para diseñar la regeneración de tejidos”. Algo que, según la investigadora, “está en un momento muy importante de estudio y que dará buenos resultados en los próximos años”.

El lado oscuro

La otra cara de la moneda de este proceso implica que esos interruptores no siempre funcionan bien y en situaciones patológicas, de origen genético y epigenético, se vuelven a encender en la vida adulta y tiene un enorme impacto en enfermedades como el cáncer y la fibrosis.

Las primeras evidencias modernas de que este mecanismo era importante en el desarrollo embrionario se tuvieron en 1994 y ahora, dos décadas después, ya es una hipótesis reconocida en la comunidad científica, especialmente en su papel en el desarrollo del cáncer y la metástasis. Los próximos años serán una fuente de conocimiento y de nuevas terapias que ya se están desarrollando en diferentes lugares del mundo.

Explica Nieto que en el cáncer se diseminan las células, anidan y forman otro tumor, y eso es lo que se conoce como “metástasis, que es la causa de la muerte de los pacientes de cáncer en más del 90% de las ocasiones”. Lo primero que se pensó, como posible terapia, fue en encontrar inhibidores de los genes que encienden este proceso, lo que es conceptualmente muy correcto, pero gracias a la experimentación se ha entendido que no era tan sencillo. Es así, porque muchos tumores realizan la diseminación de células en un momento muy temprano, antes del diagnóstico, así que la estrategia terapéutica no es buena idea, porque se prevendría la expansión, pero las células tumorales ya diseminadas se detendrían, anidarían y formarían más metástasis. Hay cánceres con malos pronósticos, como el cáncer de páncreas, que diseminan células incluso antes de que se pueda detectar un tumor primario.

Los órganos

Por tanto, la estrategia pasa por “entender y pensar cómo mejorar los diseños de terapias, pero siempre volviendo al embrión, porque enseña cómo funcionan los genes en su contexto ideal”. Durante el desarrollo embrionario, hay otro proceso que es la simetría bilateral externa, aunque internamente los órganos no son simétricos bilateralmente, y estos procesos permiten comprender cómo se forman los órganos y se llega a esa perfección que es un cuerpo.

El hígado, por ejemplo, está a la derecha y el corazón está desviado hacia la izquierda y cuando ese proceso de desviación no ocurre durante el desarrollo embrionario hay malformaciones congénitas importantes. En principio todos los órganos del cuerpo aparecen en la línea media y luego deben desplazarse al lugar que ocupan, conectando con el sistema nervioso y vascular. El corazón, por ejemplo, es un tubo en la línea media y para su desarrollo necesita células que vienen por los diferentes lados, muchas más por el lado derecho, que empujan el corazón hacia la izquierda.

Otra patología adicional, también relacionada con la activación de la transición epitelio-mesénquima, e importante por su prevalencia, es la fibrosis, muchas veces asociada a una condición genética, y en otros muchos al envejecimiento. Explica Nieto que la fibrosis consiste en la degeneración de un órgano, es devastadora y finalmente desencadena el fallo de ese órgano lo que puede llevar a la muerte. En la actualidad no hay tratamientos específicos para mantener la función del órgano, porque las células, por ejemplo de un riñón, dejan de ser células de un riñón y ya no pueden funcionar como tal. Y además mandan instrucciones para que otras células produzcan fibras de colágeno y lleven al fallo del órgano. Se ha visto que en el desarrollo de la fibrosis se producía de nuevo la activación de los genes embrionarios y se pensó que quizás en esta patología sí se podrían bloquear dichos genes, lo que se ha refrendado en modelos animales.

A modo de conclusión, la conferencia asevera que hay que tener en cuenta que la reactivación de genes embrionarios en el adulto ocurre en diferentes patologías, y eso los convierte en dianas terapéuticas inesperadas. Lo que sí tiene claro Ángela Nieto es que “en ciencia hay que tener los ojos muy abiertos”.